酮体代谢改变和生酮治疗在心力衰竭治疗中的潜在意义
心力衰竭（HF）是具有极高发病率和病死率的一类心血管慢性疾病[1]。发达国家普通人群HF发病率约为2%，70岁以上人群发病率增至10%以上[2]。据估计，2030年全世界HF患者数量将较2013年增加约25%[3]。根据最新的中国心血管健康与疾病报告，我国心血管疾病患病人数已达3.3亿，其中HF患者高达890万，而患者一旦进展为HF，5年病死率将高于50%[4，5，6]。各种急性（如心肌梗死）或慢性（如扩张型心肌病或缺血性心肌病）疾病引起心脏结构或功能发生潜在改变是HF的起始步骤，这些改变可激活多种病理生理途径，最终引起全身性充血、心室重塑及器官功能衰竭[7，8]。以往对HF的病理生理途径描述主要集中在血流动力学适应障碍方面，治疗靶点是肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统[9，10，11]，但目前研究显示能量代谢紊乱与HF的发病机制亦密切相关，心肌能量代谢及利用障碍是导致HF的共同路径[12]。将衰竭的心脏描述为"失去燃料的引擎"的能量饥饿假说已得到充分证实[13，14]。作为一个需要进行代谢的器官，心脏每日消耗超过其自身重量12倍的三磷酸腺苷（ATP），但心脏的ATP储备有限。因此，HF已不仅是单纯的心脏功能损害，更是一种代谢不足的病理生理状态。
心脏在由功能正常向HF病理生理转变的过程中，所存在的能量代谢紊乱包括早期的脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）损伤及随后的葡萄糖氧化改变[15]，这些代谢改变增加了衰竭心脏的ATP再生能力下降的风险。有学者通过构建动物和人类HF模型已经证明，在衰竭的心脏中酮体使用增加[6，16]。而近期临床前研究和临床研究亦显示，外源性酮体可以改善心血管功能，阻碍HF的病理重构进展[17，18]。因此，关注酮体代谢在衰竭心脏能量代谢变化中的作用和分子机制，可能使酮体成为未来HF治疗的新靶点。现详细回顾酮体代谢的作用和生理机制、衰竭心脏的酮体代谢改变及生酮治疗在HF中的潜在意义，以期为未来HF的治疗提供一个新的方向。
1 正常心脏的酮体代谢
人体心肌的能量需求巨大，生理状态下，心肌代谢所需的ATP主要来源于脂肪酸（fatty acid，FA）、酮体、氨基酸及葡萄糖等物质的代谢，其中FAO和葡萄糖的有氧氧化是正常心肌代谢所需能量的主要来源。而心肌储存ATP的能力有限，因此，心脏必须以每10 s 1次的速度转换ATP存储池来满足这个需求。在正常条件下，心肌主要利用FA通过线粒体β氧化提供60%~90%的能量底物乙酰辅酶A，再经过三羧酸循环产生ATP[15]。然而，心脏的代谢具有很强的灵活性，可根据能量需求、代谢底物供应和机体营养状态等调整不同底物代谢的比例，必要时还可利用酮体、葡萄糖、乳酸和支链氨基酸产生所需的ATP[19]。在此，将详细回顾酮体在心肌代谢中的作用及其生理机制。
1.1 酮体的产生及代谢特点：
酮体是在机体禁食或应激状态下维持代谢稳态的关键底物[20]，其在非禁食条件下含量通常较低。从生物学上讲，酮体被视为应激和饥饿状态下的一种能量储备形式。
β-羟基丁酸（β-hydroxybutyric acid，BHB）、乙酰乙酸及其分解产物丙酮是内源性产生的3种酮体，主要在肝脏中由FA转化而来[21]。禁食状态下，被动员的FA进入肝细胞，在线粒体内完成β氧化，形成若干分子乙酰辅酶A。乙酰辅酶A通过多种酶促反应转化为乙酰乙酸，乙酰乙酸也可还原为BHB被进一步利用。内源性酮体的生成受激素信号、转录调控和转录后修饰的影响。酮体生成后可通过肾脏或肺脏清除、转化为脂质或被运输到肝外组织利用。
酮体氧化反应因磷氧比更优而成为相对高效的氧化方式[14]。与FAO（磷氧比为2.3）及葡萄糖氧化（磷氧比为2.6）相比[15]，酮体氧化的磷氧比为2.5。因此，酮体氧化比FAO更高效，每2个碳分子比葡萄糖产生更多ATP，使能量生产在量与效率之间取得更好的平衡。
1.2 心肌中酮体代谢特点：
在非禁食情况下，由于酮体通常不会大量存在，因此心肌极少摄取酮体[22]，其主要使用FAO和葡萄糖氧化进行供能。根据"兰德尔效应"，当血液中的脂肪量增加时，线粒体会降低细胞代谢葡萄糖的能力，更多地使用FA供能。然而，心肌是体内酮体代谢酶活性较高的组织之一，在酮体增加的情况下，正常心脏会优先使用酮体提供能量，同时FAO和葡萄糖氧化均有所降低[23，24]。正是由于心肌细胞内FAO和葡萄糖的有氧氧化代谢出现异常，产生ATP的效率下降，直接导致心肌细胞所需能量供应不足，从而推动心脏病理性重构，而心脏的病理性重构则进一步降低了心肌细胞能量利用效率，从而形成恶性循环[25]。
心肌细胞对酮体的摄取和利用是多种酶协同作用的结果，其过程复杂。首先，心肌细胞通过单羧酸转运体摄取、利用循环中的酮体，进入心肌的酮体随后在线粒体中由β-羟基丁酸脱氢酶1（β-hydroxybutyric acid dehydrogenase 1，BDH1）氧化为乙酰乙酸。乙酰乙酸进一步被3-酮酯酰辅酶A转移酶1激活为乙酰乙酰辅酶A，再通过乙酰辅酶A乙酰转移酶进行硫解反应，生成2分子乙酰辅酶A，最终进入三羧酸循环[14]。而Aubert等[6]利用3-酮酯酰辅酶A转移酶1基因敲除小鼠进行研究发现，模型小鼠在诱导HF过程中表现出更严重的心肌病理重构及心功能障碍，提示在心肌应激情况下，酮体代谢能力丧失将加重心肌损伤。
2 衰竭心脏的能量代谢变化
能量代谢的改变贯穿心肌病理重构到HF的全过程，包括FAO与葡萄糖氧化能力和速度的降低及酮体代谢能力的升高[26]。
2.1 FAO减弱：
心肌FAO的减弱通常见于早期代偿性心肌肥厚[27]或更严重的心功能障碍阶段。有研究显示，大部分终末期HF患者心肌的脂质浓度显著降低[16]。在急性压力过载HF模型可观察到FAO向葡萄糖氧化的迅速切换，而上游转录调节因子过氧化物酶体增殖物激活受体α失活被认为是导致这种转变的重要因素。在慢性压力过载HF模型中，与对照组相比，左心室肥厚大鼠FAO相关mRNA水平显著降低；而在HF发生前，两组间蛋白水平和酶活性并无显著差异[28]。在犬齿类快心室率慢性HF动物模型中也观察到类似的FAO向葡萄糖氧化的转变[17]。提示在心肌FAO受到损害时，其能量代谢向依赖于葡萄糖氧化转变，而能量代谢的这些变化将极大削弱心肌线粒体通过FAO产生ATP的能力。
2.2 葡萄糖氧化减弱：
在HF的早期阶段，心肌更依赖葡萄糖氧化供能，理论上可更好地支持衰竭心脏的高ATP需求[29]。但在肥厚的心脏中，可观察到葡萄糖酵解增加[30，31]，这可能是由葡萄糖氧化的渐进性损害使进入糖酵解途径的葡萄糖增加所致。然而，糖酵解生成ATP的效能较低，因此，随着HF的进展，心肌将消耗更多葡萄糖以维持其能量供应[32，33]，但当HF进展至终末期或合并2型糖尿病时，患者出现的胰岛素抵抗可导致葡萄糖产能效率进一步降低[34]。Gupte等[35]在HF的心肌组织中发现，糖酵解酶的基因转录水平显著降低，提示衰竭心脏利用葡萄糖酵解产生ATP的能力同样减弱。因此，HF心脏需要更有效的产能方式以维持其心排血量。
2.3 酮体代谢增加：
由于胰岛素抵抗等因素，HF患者的葡萄糖和FA能量代谢明显受限，而酮体作为小分子能量底物，可绕过HF中失调的线粒体β氧化途径和丙酮酸脱氢酶复合物来快速代谢产能，这为心肌使用酮体产生ATP奠定了基础。在由主动脉弓缩窄复合远端冠状动脉结扎诱导的进行性HF小鼠模型及终末期HF患者中，均发现酮体代谢相关酶（如BDH1）表达增加。这是由于在衰竭心脏线粒体发生功能障碍的情况下，酮体不需要通过线粒体β氧化即可被完全氧化，且其代谢步骤更短，因此HF时酮体代谢水平出现上调[16]。进一步研究显示，利用心脏特异性BDH1基因敲除小鼠制备HF模型，可表现出更严重的心室重构和功能障碍；而在压力过载HF模型中，若小鼠BDH1过表达则可减弱心脏重构与DNA损伤，表明在HF过程中酮体代谢的增强是一种代偿性改变[6，36]。此外，当HF进展至终末期时，机体内与酮体利用相关的代谢产物、代谢酶等水平均有所上升，且其对HF患者美国纽约心功能分级和预后的预测价值与B型利钠肽相似[37]。HF发展过程中酮体代谢增加的具体机制尚不明确，推测可能为以下3个方面因素：①心脏疾病可能导致机体代谢重构，使肝脏合成的酮体增加；②心脏的病理性重构可能使心肌细胞更加高效地摄取血液中的酮体；③心肌细胞的某些代谢途径改变也可能使其利用酮体的酶系激活[38]。除了上述原因，酮体还可能参与炎症反应、内质网应激等病理生理过程的调控，而这些过程均与HF的发生发展密切相关[39，40]。
3 生酮治疗在HF治疗中的潜在意义
虽然酮体代谢增强对HF治疗的作用及其机制尚存在争议，但是其用于治疗方面的研究仍在进行。随着临床医学的发展，已有许多研究者通过代谢组学进行了一系列针对HF患者机体代谢底物水平的全面系统的整合研究，生酮治疗也逐渐成为研究热点。已有研究表明，生酮治疗对正常及HF动物和人群具有积极作用[25]。生酮治疗包括生酮饮食（ketogenic diet，KD）、口服或静脉输注酮类药物。
对于健康人体，外源性补充酮体所导致的酮症可与正常葡萄糖氧化及FAO同时存在，并可持续改善血糖水平及减少循环血液中的游离FA[41]。严格的相对高剂量地外源性补充酮体可引起心率增加，舒张压降低及其介导的脉压增加，以及心肌血流量显著增加（可达75%），而葡萄糖的摄取则减少接近一半[42]。这些变化可改善HF时的能量代谢紊乱，有助于改善心功能。此外，还有研究显示，若在大鼠心脏灌注葡萄糖缓冲液的同时添加酮体灌注，可显著增加大鼠的心排血量，其作用机制与胰岛素相似[43，44]。
3.1 KD：
KD旨在模拟机体饥饿时的低胰岛素和高胰高血糖素状态，伴随驱动脂肪分解，释放FA作为肝脏酮体生成的底物，从而产生内源性酮症。KD通常使BHB水平维持在0.5~1.5 mmol/L[45]，以降低食欲，适应饥饿状态。经典的KD侧重于增加长链FA的摄入量并显著减少碳水化合物的摄入量。目前已有一种由中链三酰甘油（具有6~12个碳原子的FA）组成的替代饮食，该饮食允许更多的碳水化合物摄入。与长链三酰甘油相比，中链三酰甘油的潜在好处包括适度减重和改善体内脂质组成[46]。此外，较短的FA可迅速生成酮体，已有研究证实其在改善癫痫发作、改善卒中结局、延缓帕金森病和阿尔兹海默症等神经系统疾病恶化的治疗中有积极意义[47]，也已被用于遗传性代谢紊乱和糖尿病研究，并且在持续1年的KD治疗中并未发现其对人体心功能产生明显不利影响的证据[48]。然而，在以人类和小鼠为研究对象的研究中所观察到KD是否会对心功能产生影响的结果是相互矛盾的[49]；另外，也有文献报道KD的不良反应，如肾结石、便秘、高尿酸血症、低钙血症及酮症酸中毒等[50]，长期使用KD还可能引起低密度脂蛋白胆固醇增加以及外周糖原储存减少，这可能对动脉粥样硬化性心血管疾病及其高危患者造成不利影响[51]。因此，通过KD产生的内源性酮症可能并非是一种理想的长期维持外源性酮症的方式。
3.2 口服酮类药物治疗：
口服酮类药物，包括酮盐和酮酯，是建立外源性酮症的另一种方式。研究表明，运动员能够更有效地利用酮体，而口服酮酯可显著提高其运动能力[52]。因此，在HF患者能量代谢失调的状态下，口服酮酯可能有助于提高心肌能量代谢水平，改善心脏功能，进而成为治疗HF的有效药物。
3.3 静脉输注酮类药物治疗：
一项探讨酮类药物对代偿性射血分数降低型HF患者治疗效果的随机对照临床研究显示，静脉输注酮类药物可使心排血量增加40%，同时体循环和肺血管阻力均降低，且心率和每搏量的增加呈剂量依赖性[14，15，16，17，18]。然而，该项研究所观察到的心排血量增加，并不确定是归因于周围血管舒张还是心脏利用外源性酮体作为代谢底物。由于血管扩张剂是目前治疗HF的主要药物，如何鉴别两种机制的价值是判断静脉输注酮类药物是否对HF有益的关键。
4 展 望
在对外源性酮症研究中所观察到的短期心血管获益提示，酮体代谢轴是新型HF治疗很有前景的研究方向，但其使心脏获益的确切机制、对外周脂质和糖原含量的影响，以及与终末期HF的相关性等问题仍有待进一步研究证实。因此，我们推测未来的研究方向可有：①酮体是作为心脏能量底物或血管扩张剂的替代品，还是通过其他信号途径发挥作用？酮症的外周效应是否有助于改善HF患者的预后？②生酮治疗如何与心肌支链氨基酸代谢相互作用？线粒体功能障碍的程度是否影响心肌对酮体输注的反应？③长期外源性补充酮体的有效性和安全性如何（特别是对肝脏及酸碱代谢的影响）？④实现HF患者治疗性酮症的最佳方法是口服还是静脉给药？总之，酮体代谢调节及生酮治疗为HF治疗策略提供了一个极具潜力的方向。
引用: 王琼, 闫思宇, 匡姝瑜, 等. 酮体代谢改变和生酮治疗在心力衰竭治疗中的潜在意义 [J] . 中华危重病急救医学, 2023, 35(7) : 769-772.
点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。